Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Zalecenia zespołu ekspertów dotyczące diagnostyki i leczenia zespołu bolesnego pęcherza moczowego/ śródmiąższowego zapalenia pęcherza

Autorzy: Tomasz Gołąbek1, Mikołaj Przydacz1, Piotr L. Chłosta1
1 Katedra i Klinika Urologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
2 MEDIQUS Polsko-Amerykańskie Centrum Zdrowia, Dojazdów

Wstęp

Artykuł jest podsumowaniem opartych na dowodach zaleceń dotyczących diagnostyki i leczenia zespołu bolesnego pęcherza moczowego (bladder pain syndrome – BPS) /śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Zawiera wytyczne opracowane w celu przedstawienia wiarygodnych danych dotyczących objawów i możliwości leczenia tego złożonego zaburzenia u osób dorosłych. Do ustalenia stopnia zaleceń został wykorzystany system oceny Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (tabela 1) [1].

Tabela 1. Stopień rekomendacji

Definicja i epidemiologia zespołu bolesnego pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Nazewnictwo i definicja zespołu bolesnego pęcherza moczowego przeszły wiele zmian w ostatnim stuleciu. Początkowo BPS nazywano śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego (interstitial cystitis –IC), aby opisać schorzenie związane z prawdziwym procesem zapalnym w pęcherzu, jednak wraz z poznawaniem etiopatogenezy choroby wprowadzono termin: zespół bolesnego pęcherza moczowego, zaś rozpoznanie IC zarezerwowano dla pacjentów z typowymi zmianami stwierdzanymi w cystoskopii i badaniu histologicznym [2].
Obecnie istnieje kilka powszechnie akceptowanych definicji BPS. Na potrzeby niniejszego opracowania przyjęto definicję rekomendowaną przez wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU guidelines) z 2019 roku. Zgodnie z tą definicją BPS to występowanie przewlekłego lub nawracającego bólu, uczucia ucisku lub dyskomfortu postrzeganych jako związanych z pęcherzem moczowym, któremu towarzyszy przynajmniej jeden z objawów z dolnych dróg moczowych takich jak: pogorszenie bólu podczas napełniania się pęcherza moczowego i dzienny lub nocny częstomocz, w sytuacji, gdy nie stwierdza się zakażenia, ani innych, możliwych do zidentyfikowania przyczyn [1]. BPS jest często związany z negatywnymi konsekwencjami poznawczymi, behawioralnymi, seksualnymi lub emocjonalnymi, a także objawami z dolnych dróg moczowych i dysfunkcji seksualnej. Należy zaznaczyć, że nasilenie bólu podczas napełniania się pęcherza moczowego nie jest objawem zawsze wystepującym u chorych na BPS i wytyczne innych towarzystw medycznych nie uwzględniły tego objawu w definicji zespołu bolesnego pęcherza moczowego [3].

Z powodu ciągłej ewolucji definicji BPS, trudno jest dokładnie ustalić częstość występowania schorzenia, a wyniki badań epidemiologicznych BPS różnią się. Szacuje się, że choroba ta może dotyczyć od 2,7% do 6,5% kobiet, które zdecydowanie częściej niż mężczyźni manifestują jej objawy [4]. Według różnych źródeł, predyspozycja do BPS u kobiet szacowana jest na od 3: 1 do 10: 1 w stosunku do częstości występowania tego zespołu u mężczyzn [5].

Przyczyny występowania zespołu bolesnego pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza
Etiopatogeneza zespółu bolesnego pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza jest złożona i nie dokońca poznana. Obecnie istnieje kilka powszechnie akceptowanych teorii tłumaczących rozwój BPS i IC.

Dysfunkcja urotelium

Nabłonek urotelialny pęcherza moczowego jest pokryty warstwą glikozaminoglikanów (GAG), która pełni funkcję ochronną, zapobiegając przyleganiu drobnoustrojów i resorpcji składników moczu do ściany pęcherza moczowego. Procesy chorobowe dotyczące podścieliska urotelium, lub też uszkodzenie glikozaminoglikanów uznane są za pierwotną przyczynę występowania BPS i IC [6]. Kaskada zdarzeń rozpoczynających się od nienaprawialnego uszkodzenia GAG może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nabłonka pęcherza moczowego i tzw. „syndromu przeciekającego nabłonka” oraz wynikającego z tego neurogennego zapalenia [7].

Zapalenie neurogenne i aktywacja mastocytów / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Badania histologiczne ściany pęcherza moczowego u pacjentów z BPS/IC wykazały wysoką koncentrację immunoglobulin i makerów procesu zapalnego, w tym komórek tucznych (mastocytów) oraz zwiększoną ilość limfocytów w okolicach aferentnych zakończeń nerwowych [8,9]. Mastocyty zawierają w swoich ziarnistościach silne mediatory stanu zapalnego, takie jak histamina, leukotrieny, serotonina i liczne cytokiny, które po uwolnieniu mogą prowadzić do występowania zmian morfologicznych (obrzęk, włóknienie i neoangiogeneza) w blaszce właściwej błony śluzowej pęcherza moczowego oraz objawów klinicznych (ból, częstomocz). Zapalenie pęcherza może ponadto indukować nadaktywność aferentnych zakończeń nerwowych.

Zaburzenia mikrokrążenia

U pacjentów z IC wykazano wzrost ekpresji naczyniowego czynnika wzrostu i apoptozy komórek endotelialnych w ścianie pęcherza moczowego. W związku z tym przyjmuje się, że wzmożona i rozlegulowana angiogeneza może prowadzić do występowania krwawienia z błony śluzowej pęcherza moczowego po jego hydrodystensji [10].

Nadaktywnośc neuronalna

W pęcherzach pacjentów z IC wykazano zwiększoną ekspresję receptora waniloidowego (TRPV1) oraz zwiększone uwalnianie czynnika wzrostu nerwów (NGF), ATP i prostaglandyn. Nadekspresja NGF prowadzi do neuronalnej hyperinerwacji, nadaktywności nerwów i dysfunkcji pęcherza moczowego [11,12].

Substancje egzogenne

Spożywanie określonych poroduktów może wywoływać lub nasilać objawy BPS/IC. Przewlekle nadużywanie ketaminy powoduje zapalenie pęcherza moczowego, któremu towarzyszy imunologiczna nadwrażliwość. Z kolei alkalizacja moczu przy użyciu cytrynianiu poprawia objawy BPS?IC [13,14].

Zakażenie / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Dotychczas nie potwierdzono jednoznacznego związku IC z zakażeniem bakteryjnym czy wirusowym. Jednakże u kobiet w nawracającymi zakażeniami układu moczowego występuje zwiększona apoptoza komórek nabłonka przejściowego oraz koncentracja mastocytów, a zmniejszone stężenie E-kadheryny, co w konsekwencji może przyczyniać się u tych pacjentek do objawów nadwrażliwości [15].

Typowy przebieg zespołu bolesnego pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza oraz choroby współistniejące

Zespół bolesnego pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza zarówno u kobiet jak i mężczyzn najczęsciej diagnozowany jest w czwartej dekadzie życia lub później. Należy jednak zaznaczyć, że rozpoznanie schorzenia może być w wielu przypadkach opóźnione, ponieważ wymaga wysokiego stopnia czujności lekarza, a także ze względu na różne kryteria stosowane przy jego rozpoznaniu.
Około 18%- 36% kobiet zgłaszających się z BPS/IC do specjalisty, w krótkim okresie poprzedzającym wizytę, przeszło potwierdzone dodatnymi posiewami zakażenie układu moczowego, przy czym kontrolne posiewy są u nich ujemne [16]. W początkowym etapie choroby u pacjentów nierzadko występuje tylko jeden objaw taki jak: dyzuria, częstomocz, lub ból i dopiero wraz z trwaniem schorzenia następuje progresja do obrazu wieloobjawowego. Często również obserwuje się okresowe nagłe nasilenie objawów, które może trwać od kilku godzin do kilku tygodni. Pacjentki z BPS podają często w wywiadzie przebycie operacji w obrębie miednicy mniejszej, np. histrektomii lub laparoskopii, czy występowanie bólu mięśnia dźwigacza odbytu, co sugeruje, że uraz lub udział miejscowych czynników mogą mieć istotne znaczenie w patogenezie schorzenia. Z drugiej strony, należy jednak zauważyć, że operacje w obrębie miednicy czy jamy brzusznej u tych kobiet mogą być następstwem wcześniejszej nieprawidłowej diagnozy choroby i niekoniecznie wskazują, że zabiegi chirurgiczne same w sobie są przyczyną BPS. U mężczyzn, znacznie rzadziej raportowane są zabiegi operacyjne w okresie przed ustaleniem rozpoznania schorzenia, co należy tłumaczyć mniejszą złożonością objawów, które zazwyczaj są ograniczone do układu moczowego, a rzadziej do często obecnych u kobiet z BPS objawów układu moczowo-płciowego.
Istotnym z punktu widzenia patogenezy, diagnozy i leczenia zespołu bolesnego pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza jest fakt częstego współwystępowania innych schorzeń - fibromyalgii, zespołu jelita drażliwego, przewlekłego zmęczenia, zespołu Sjögrena, przewlekłego bólu głowy i wulwodynii [17,18]. Związek powyższych schorzeń z BPS/IC sugeruje występowanie ogólnoustrojowej dysregulacji u niektórych pacjentów z BPS/IC.
U pacjentów z zespołem bolesnego pęcherza moczowego czy ze śródmiąższowym zapaleniem pęcherza często również występują zaburzenia natury psychicznej takie jak depresja czy niepokój, przy czym u pewnej części chorych moga być one następstwem BPS/IC, a u innej jak pokazują badania, mogą być pierwotnymi zaburzeniami [17,18].

Rozpoznanie zespołu bolesnego pęcherza moczowego/śródmiąższowego zapalenia pęcherza / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Rozpoznanie BPS/IC jest rozpoznaniem z wykluczenia. Oznacza to, że inne schorzenia lub nieprawidłowości miejscowe, kóre mogą powodować występowanie podobnych objawów muszą być wcześniej wykluczone. Dlatego ważnym jest zebranie dokładnego wywiadu, przeprowazdenie badania przedmiotowego chorego oraz wykonanie badań laboratoryjnych aby wykryć choroby, które mogą powodować ból w miednicy mniejszej.

Wywiad / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Dokładny wywiad jest podstawą procesu diagnostycznego u pacjentów z BPS/IC i powinien zawierać ocenę charakterystyki bólu, identyfikację czynników wywołujących i/lub nasilających ból (w tym dietetycznych), występowanie objawów z dolnych dróg moczowych, oraz objawów związanych z narządami miednicy mniejszej. Przy opisywaniu bólu, istonym jest podanie jego lokalizacji (okolica nadłonowa), rodzaju (ból, ucisk, dyskomfort, ponieważ część pacjentów ma jedynie dyskomfort lub uczucie ucisku, a nie ból), stopnia nasilenia bólu (używając skali od 0 do 10) oraz czynników go nasilających (ból nasila się wraz z wypełnianiem się pęcherza moczowego, ustępuje po mikcji i jest nasilany przez niektóre pokarmy i płyny).
Wywiad powinien również uwzględniać przebyte choroby i operacje oraz stosowane leki (w tym ketaminę). Nacisk powinien być położony szczególnie na przebyte zabiegi operacyjne w obrębie miednicy mniejszej, zakażenia układu moczowego, radioterapię narządów miednicy mniejszej oraz choroby autoimunologiczne. Wywiad dotyczący czynności narządów miednicy mniejszej, należy przeprowadzać w sposób usystematyzowany i koniecznie uwzględnić konsekwencje poznawcze, behawiorale, seksualne i emocjonalne BPS/IC (stopień rekomendacji A).
Choć definicja zespołu bolesnego pęcherza moczowego podana przez EAU i zastosowana w tych rekomendacjach nie precyzuje minimalnego czasu trwania objawów, a jedynie podaje, że ból występuje przewlekle, to autorzy tego opracowania są zdania, że jako mnimalny czas trwania objawów przed postawieniem diagnozy BPS/IC należy przyjąć okres 6 tygodni, zgodnie z definicją zaproponowaną przez Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (American Urological Association- AUA) [19].
Rozpoznanie BPS powinno również uwzględnić podtyp schorzenia: urologiczny, ginekologiczny, gastroenterologiczny, neurologiczny, seksuologiczny lub mięśni dna miednicy. Ponadto należy również podać fenotyp BPS według klasyfikacji UPOINT [1]: urologiczny, psychologiczny, związany z konktretnym narządem, infekcyjny, neurologiczny, tkliwych mięśni, seksuologiczny (tabela 2).
Jeżeli wywiad wskazuje na wystepowanie schorzeń dolnych dróg moczowych, ginekologicznych, odbytu lub inne choroby o znanej etiologii, to dalsze postępowanie diagnostyczne powinno być przeprowadzone w oparciu o stosowne rekomendacje.

Tabela 2. Fenotypy bólu miednicy według klasyfikacji UPOINT. Zaadoptowano z wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego z 2019 roku [1].

Badanie przedmiotowe / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Badanie przedmiotowe powinno uwzględniać dokładne badanie fizykalne brzucha, miednicy, narządów płciowych oraz gruczołu krokowego u mężczyzn. Szczególną uwagę należy zwrócić na lokalizację miejsc tkliwych. Ponadto należy przeprowadzić badanie układu mięśniowo-szkieletowego, badanie neurologiczne oraz przezpochwowe lub przezodbytnicze badanie mięśni dna miednicy pod kątem ich bolesności i w celu ustalenia ewentulanych miejsc wyzwalających ból, ponieważ może to mieć wpływ na diagnozę i leczenie.

Dziennik mikcji / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Pacjenci z BPS/IC zazwyczaj mają mniejsze objętości i większą częstotliwość mikcji w porównaniu do osób bezobjawowych, dlatego wskazanym jest zastosowanie dziennika mikcji u chorych. To proste narzędzie , które powinno być wypełnione przez chorego przez 3 kolejne dni pozwala na obiektywną ocenę wybranych objawów z dolnych dróg moczowych.

Badania laboratoryjne / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Test paskowy lub badanie ogólne moczu oraz posiew moczu powinny być wykonane u wszystkich chorych , aby wykluczyć zakażenie układu moczowego (stopień rekomendacji A). W przypadku sterylnego ropomoczu należy wykonać posiewy w kierunku gruźlicy oraz rozważyć posiewy w kierunku ureaplazmy i chlamydii u kobiet (stopień rekomendacji C).
U osób z dużym ryzykiem nowotworu układu moczowego należy przeprowadzić badanie cytologii osadu moczu (stopień rekomendacji C).

Cystoskopia i biopsja pęcherza moczowego / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Badanie cystoskopowe z hydrodystensją jest przydatne do rozpoznania BPS/IC i wykluczenia miejscowych patologii pęcherza moczowego i cewki moczowej. Pozwala również na odpowiednie zaklasyfikowanie schorzenia (tabela 3). Cystoskopia w większości przypadków jest prawidłowa, jednak u ok 5%-10% chorych może wykazać obecność zmiany Hunnera- tj. obszaru zaczerwienionej śluzówki pęcherza moczowego, w którym nie występuje prawidłowa struktura naczyń kapilarnych, a naczynia krwionośne zbiegają się centralnie w kierunku występującej w środku zmiany blizny i mogą być pokryte przez skrzepy fibrynowe. Zmiana Hunnera jest związana z obecnością bardziej nasilonych objawów klinicznych i mniejszą pojemnością pęcherza moczowego, a jej identyfikacja pomaga w wyborze najbardziej optymalnej strategii leczenia chorego.
Hydrodystensja wykonana podczas cystoskopii umożliwia wykrycie glomerulacji, które choć są uznane za pozytywny objaw śródmiąższowego zapalenia pęcherza, mogą występować również u osób bez tego schorzenia.
Biopsje pęcherza moczowego powinny być pobrane w liczbie 3 z każdej ściany bocznej, jego trzonu, a także osobno z każdej nieprawidłowej zmiany stwierdzonej podczas cystoskopii. Jako diagnostyczne dla BPS/IC uznaje się występowanie nacieków zapalnych, tkanki granulacyjnej, mastocytozy mięśnia wypieracza lub zwłóknienia śródpęczkowego. Należy podkreślić, że powyższe zmiany histologiczne nie są patognomoniczne dla BPS/IC, jednak są pomocne przy ustaleniu rozpoznania, szczególnie dla klasycznego (ze zmianą Hunnera) oraz bez obecności zmiany Hunnera typu BPS. Ponadto pozwalają na wykluczenie takich nieprawidłowości jak carcinoma in situ, czy gruźlicze zapalnie pęcherza moczowego.

Tabela 3. Klasyfikacja ESSIC1 zespołu bolesnego pęcherza moczowego/śródmiąższowego zapalenia pęcherza na podstawie zmian uwidocznionych w cystoskopii z hydrodystensją i biopsji ściany pęcherza moczowego. Zaadoptowano z wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego z 2019 roku [1].

Legenda:
1ESSIC: European Society for the Study of Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis = Europejskie towarzystwo do badań nad zespołem bolesnego pęcherza/śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego
a Glomerulacje w stopniu 2–3 (stopień 2: duże obszary krwawienia podśluzówkowego; stopień 3: rozsiane miejsca krwawienia na błonie śluzowej pęcherza moczowego)
b Ewentualna obecność glomerulacji.
c W badaniu histopatologicznym wykryto nacieki zapalne i/lub stwierdzono mastocytozę mięśnia wypieracza, i/lub ziarninowanie, i/lub zwłóknienie śródpęczkowe.

Badania obrazowe / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Badania obrazowe mają ograniczoną wartość dla rozpoznania BPS/IC. Powinny być uwzględnione w procesie diagnostycznym jedynie gdy objawy zgłaszane przez chorego sugerują obecność innych znanych patologii. Dobór badań badań obrazowych powinien być zgodny z zaleceniami dla tych jednostek chorobowych.

Leczenie zespołu bolesnego pęcherza moczowego/śródmiąższowego zapalenia pęcherza / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Podstawowym celem terapii BPS/IC jest poprawienie jakości życia chorego i zachęcenie go do ustalenia realistycznych oczekiwań co do efektów leczenia. Optymalna terapia osób z BPS/IC powinna być wieloaspektowa (stopień rekomendacji A), przy czym powinna uwzględniać postępowanie zachowawcze i małoinwazyjne w pierwszych etapach, a dopiero, przy braku efektów lub poprawy jakości życia pacjenta należy rozważyć leczenie inwazyjne. Obecnie uznane terapie BPS obejmują: terapię behawioralną, modyfikację stylu życia, zalecenia dietetyczne, zaś w dalszym etapie farmakoterapię, terapię dopęcherzową i leczenie zabiegowe.W najbardziej opornych przypadkach stosuje się z leczenia operacyjne (nadpęcherzowe odprowadzenie moczu bez lub z cystektomią oraz cystoplastykę augmentacyjną).

Leczenie I linii

Podobnie jak w przypadku innych chorób, również w BPS/IC leczenie powinno rozpocząć się od edukacji pacjenta (odnośnie prawidłowej funkcji pęcherza moczowego oraz czynników, które mogą wywoływać/nasilać ból pęcherza moczowego), modyfikacji behawioralnych (zalecenia dietetyczne (stopień rekomendacji C)– unikanie znanych substancji podrażniających pęcherz moczowy: kawa, ostre potrawy, energetyki; spożywanie większej ilości płynów by zmniejszyć stężenie substancji w moczu, stosowanie miejscowego ogrzewania pęcherza moczowego i krocza; stosowanie ćwiczeń relaksujących mięśnie dna miednicy oraz trening pęcherza moczowego), i kontroli/redukcji stresu (stopień rekomendacji B). Leczenie przeciwbólowe lekami nie wymagającymi recepty jest wskazane w przypadkach występowania bólu pęcherza lub miednicy.

Leczenie II linii

Manualna terapia fizykalna
Leczenie II linii powinno rozpocząć się od manualnej terapii fizykalnej, która ma na celu wyeliminowanie w obrębie jamy brzusznej i miednicy mięśniowych punktów wyzwalających ból, rozluźnienie przykurczów mięśniowych i uwolnienie bolesnych blizny i innych ograniczeń tkanki łącznej (stopień rekomendacji A). U pacjentów z BPS nie należy stosować ćwiczeń wzmacniających mięśnie dna miednicy, bo może to prowadzić do nasilenia objawów choroby.

Farmakoterapia doustna
Farmakoterapia doustna opiera się na zastosowaniu amitryptyliny - trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego, skutecznego w leczeniu różnych rodzajów bólu neuropatycznego (stopień rekomendacji A). Najczęściej stosowane dawki leku to 10mg do 75mg/dobę, czasami nawet do 150mg/dobę. Amitryptylina znacznie zmniejsza parcia naglące i ból, natomiast nieznamiennie zmniejsza częstomocz i zwiększa pojemność pęcherza moczowego [20]. Najczęstsze działania niepożądane związane są z własnościami antycholinergicznymi leku (suchość w jamie ustnej, zaparcia) i są często przyczyną zaprzestania terapii.
Hydroksyzyna jest antagonistą receptora histaminowego H1, który blokuje aktywację komórek tucznych poprzez hamowanie sekrecji serotoniny między innymi z zakończeń nerwowych. Dawka początkowa wynosi 25 mg (przed snem), zwiększana do 50 mg/dzień lub, jeśli jest dobrze tolerowana, do 75 mg [21]. Najczęstsze działania niepożądane to senność i ogólne osłabienie, które zwykle ustępują po okresie leczenia. Hydroksyzyna w badaniach oberwacyjnych zmniejszała nasilenie objawów u ponad 90% pacjentów, jednak w jedynym prospektywnym badaniu klinicznym nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic (stopień rekomendacji C).
Polisiarczan pentosanu sodu- jest syntetycznym polisacharydem, który zmniejsza przepuszczalność nabłonka urotelialnego dróg moczowych, zastępując uszkodzone glikozaminoglikany (stopień rekomendacji B). Typowa dawka to 100mg trzy razy na dobę stosowana przez minimum 6 miesięcy [22]. Najczęstsze działania niepożądane terapii to: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, zmęczenie. U pacjentów słabo reagujących na monoterapię PPS dołączenie heparyny (podskórnie) wykazało lepszą odpowiedź na terapię skojarzoną.
Leki przeciwbólowe stosowane są na każdym etapie choroby. Jednak ból w BPS/IC ma charakter bólu trzewnego, a nie somatycznego, zatem słabo reaguje na typowe leczenie analgetyczne. Obecnie brak jest silnych dowodów na korzystne działanie niesterydowych leków przeciwzapalnych w stosunku do innych grup analgetyków w leczeniu bólu miednicy. Mimo to są one powszechnie stosowane w leczeniu bólu miednicy u chorych na BPS. Stosując leki z tej grupy należy pamiętać, że nawet krótkoterminowa terapia może prowadzić do zaburzeń układu pokarmowego, w tym owrzodzeń śluzówki żołądka i dwunastnicy oraz do bólów i zawrotów głowy.
Krótko działające opioidy mogą być wskazane w przypadku okresowych zaostrzeń choroby. Stosowanie długo działających opioidów jest możliwe po wyczerpaniu wszystkich innych dostępnych metod farmakoterapii. Leczenie powinno w pierwszej kolejności uwzglednić stosowanie słabych opioidów (tramadol, kodeina), a w dlaszej kolejności silnych (morfina, oxycodon, fentanyl).

Farmakoterapia dopęcherzowa
Polega na dopęcherzowym podaniu leku przez cewnik. Mimo, że jest zaliczana do terapii II linii, to leczenie to powinno być zastosowane dopiero przy braku efektu pozostałych terapii zachowawczych i doustnej farmakoterapii. Najczęściej u pacjentów z BPS/IC stosuje się dimetylosulfotlenek (DMSO- niedostępny w Polsce), kwas hialuronowy, siarczan chondroityny, preparaty zawierające połączenie kwasu hialuronowego i siarczanu chondroityny oraz wlewki heparyny.
Kwas hialuronowy i siarczan chondroityny stosowane są w celu odnowy warstwy glikozaminoglikanów na nabłonku przejściowym pęcherza moczowego, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszonej przepuszczalności nabłonka i odczuwania bólu. Mimo, że brak jest randomizowanych badań klinicznych z placebo, to ostatnia metaanaliza potwierdziła przydatność tego typu leczenia u pacjentów z BPS/IC [23] (stopień rekomendacji B).
Na podstawie dotychczasowych badań wydaje się, że najkorzystniejszą terapią z tej grupy leków może być stosowanie preparatów zawierających w swoim składzie oba związki jednocześnie, tj. kwas hialuronowy i siarczan chondroityny. W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu porównującym bezpieczeństwo i efektywność dopęcherzowego podania preparatu zawierającego kwas hialuronowy i siarczan chondroityny w stosunku do DMSO, przeprowadzonym u 110 pacjentek ze zdiagnozowanym zespołem BPS wykazano statystycznie istotną redukcję odczuwania bólu po 6 miesiącach, we wszystkich grupach poddanych aktywnemu leczeniu. Jednak w grupie stosującej preparat kwasu hialuronowego z siarczanem chondroityny osiągnięto większą skuteczność leczenia bólu w porównaniu do DMSO (średnia redukcja odczuwania bólu na skali VAS wynosiła 44.77 ± 25.07 vs. 28.89 ± 31.14; P = 0.0186). Odsetek objawów niepożądanych był znamiennie mniejszy w grupie leczonej HA/CS i wynosił 1.35% vs. 22.22% w grupie DMSO (P = 0.001) [24].
Stosowanie preparatów zawierających kwas hialuronowy i siarczan chondroityny jest również korzystne u chorych z nawracającymi zakażeniami układu moczowego i to niezależnie od występowania u nich BPS/IC [25,26].
. Jednak jeżeli takie infekcje występują u osób z rozpoznanym BPS/IC to terapia wykorzystująca te substancje wydaje się być podwójnie korzystną. Odnowa warstwy glikozaminoglikanów na nabłonku przejściowym pęcherza moczowego nie tylko redukuje jego przepuszczalność co prowadzi do zmniejszenia odczuwania bólu, ale również zmniejsza przyleganie bakterii do urotelium i ogranicza ryzyko nawrotu infekcji.
Podobnie, zastosowanie kwasu hialuronowego i siarczanu chondroityny w trakcie prowadzonej radioterapii, może znacząco ograniczyć wystąpienie wczesnych objawów zapalenia pęcherza moczowego lub przynajmniej ograniczyć intensywność tych objawów [27].

Heparyna jest wysoko sulfonowanym glikoaminoglikanem, potencjalnie mogącym działać jak egozgenne GAG. Ponadto ma działanie przeciwzapalne, hamujące proliferację fibroblastów, angiogenezę, i proliferację komorek mięśni gładkich. Jednakże dane odnośnie jej skuteczności są bardzo ograniczone [28,29] (stopień rekomendacji C).

Leczenie III linii

Cystoskopia z hydrodystensją i koagulacją zmiany Hunnera
W przypadku niepowodzenia terapii zachowawczych oraz farmakoterapii należy wykonać cystokopię z krótkotrwałą (mniej niż 10 minut) hydrodystensją pęcherza moczowego w znieczuleniu, przy zachowaniu niskich ciśnień (60-80cm H2O). W przypadku stwierdzenia w cystsoskopii zmiany Hunnera należy ją skoagulować, ponieważ takie postępowanie doprowadza do całkowitego lub prawie całkowitego ustąpienia objawów BPS/IC utrzymującego się w okresie ponad roku od zabiegu [30,31] (stopień rekomendacji B).
Zastosowanie hydrodystensji u pacjentów bez zniany Hunnera jest postępowaniem nie tylko diagnostycznym (glomerulacje), ale przede wszystkim terapeutycznym (stopień rekomendacji C). Mimo, że dokładny mechanizm, poprzez który hydrodystensja zmniejsza ból nie jest wyjaśniony, przypuszcza się, że hydrodystensja umożliwia pękanie i następową rekonstrukcję uszodzonych ścieżek nerwowych [32]. Bez względu na istotę mechanizmu działania, hydrodystensja w wielu badaniach okazała się skuteczna w redukcji bólu na okres około 6 miesięcy [33,34].

Leczenie IV linii / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Leczenie IV linii chorych na BPS obejmuje iniekcje toksyny botulinowej (BTX-A) do mięśnia wypieracza oraz neuromodulację i powinno być stosowane jedynie w przypadku braku efektów wcześniejszych terapii.
Toksyna botulinowa ma działanie antynocyceptywne na aferentne zakończenia nerwowe pęcherza moczowego, dzięki czemu prowadzi do zmniejszenia objawów i poprawy parametrów urodynamicznych. W terapii stosuje się zarówno podawanie BTXA -zazwyczaj w dawce całkowitej 100U, (stopień rekomendacji C) jak i podanie BTXA łączy się z hydrodystensją pęcherza moczowego (stopień rekomendacji B), co może prowadzić do dłuższego utrzymywania się efektu niż w przypadku samych iniekcji dopęcherzowych [35,36].
Neuromodulacja nerwów krzyżowych składa się z dwóch etapów - próbnego, w którym poprzez otwór S3 umieszcza się elektrodę testową. W tej fazie leczenia stosuje się stymulator zewnętrzny. W drugim etapie terapii implantuje się podskórnie stały nurostymulator. Neuromodulację stosuje się z powodzeniem w leczeniu różnych schorzeń takich jak nietrzymanie stolca, parcia naglące, nietrzymanie moczu z parć naglących, zatrzymanie moczu bez przeszkody podpęcherzowej oraz w leczeniu bólu w BPS/IC, przy czym należy zaznaczyć, że obecnie dysponujemy jedynie ograniczoną liczbą badań u chorych z BPS/IC [37] (stopień rekomendacji C).

Leczenie V linii / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Terapia V linii obejmuje zastosowanie cyklosporyny A i jest zarezerwowana jedynie dla przypadków opornych na poprzednie sposoby leczenia. Cyklosporyna A hamuje kalcineurynę, niezbędną do aktywacji komórek T i w związku z tym wykorzystywana jest w immunomodulacji pacjentów po przeszczepach narządów i w niektórych chorobach autoimmunologicznych. W oparciu o mechanizm działania leku podjęto próby jego zastosowania u chorych na BPS. Jak dotąd skutecznoś
działania cyklosporyny A u chorych na BPS została oceniona w jednym randomizowanym badaniu klinicznym oraz w czterech badaniach obserwacyjnych . Choć zastosowanie cyklosporyny A zmniejszało ból i w mniejszym stopniu poprawiało parcia i częstomocz, to leczenie wiąże się z wystąpieniem istotnych działań niepożądanych (nadmierne owłosienie, ból i przerost dziąseł, parestezje kończyn, ból brzucha, zaczerwienienie, bóle mięśniowe, drgawki) [38-40]. Podczas stosowania cyklosporyny A obowiązkowe jest częste kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi i parametrów nerkowych.

Leczenie VI linii

Ostatnią linią leczenia są zabiegi operacyjne w postaci odprowadzenia moczu bez lub z cystektomią bądź cystoplastyka substytucyjna (stopień rekomendacji A). Są to jednak zabiegi okaleczające i powinny być zarezerwawane jedynie dla bardzo opornych przypadków.

Podsumowanie / Leczenie wlewkami dopęcherzowymi Lublin

Mimo, że etiopatogeneza BPS/IC jest poznana w dość ograniczonym stopniu, to jednak dysponujemy znaczącą liczbą opcji terapeutycznych, które umożliwiają uzyskanie istotnej poprawy objawów u tych chorych. Optymalnym podejściem terapeutycznym jest oczywiście stosowanie leczenia spersonalizowanego – „skrojonego na miarę”, które będzie możliwe w przyszłości, gdy lepiej zostaną poznane mechanizmy prowadzące i wpływające na przebieg schorzenia. Jednak zanim to będzie możliwe, posługiwanie się przedstawionymi powyżej rekomendacjami pozwoli na najbardziej korzystne i najmniej inwazyjne postepowanie terapeutyczne u pacjentów z BPS/IC.

Piśmiennictwo

1. European Association of Urology Guidelines, 2019 edition presented at the 34th annual congress of EAU in Barcelona. ISBN/EAN: 978-94-92671-04-2.
2. Doggweiler, R., et al., A standard for terminology in chronic pelvic pain syndromes: A report from the chronic pelvic pain working group of the international continence society. Neurourol Urodyn. 2017; 36(4): p. 984-1008.
3. Malde S, Palmisani S, Al-Kaisy A, Sahai A.Guideline of guidelines: bladder pain syndrome.BJU Int. 2018;122(5):729-743.
4. S Berry, MN Elliot, M Suttorp et al. Prevalence of symptoms of bladder pain syndrome/interstitial cystitis among adult females in the United States. J Urol; 2011186;540-544.
5. Gillenwater JY, Wein AJ. Summary of the national institute of arthritis, diabetes, digestive and kidney diseases workshop on interstitial cystitis. J Urol 1988;140:203-6.
6. Maeda, D, Akiyama, Y, Morikawa, T et al. Hunner‐type (classic) interstitial cystitis: a distinct inflammatory disorder characterized by pancystitis, with frequent expansion of clonal B‐cells and epithelial denudation. PLoS ONE 2015; 10: e0143316.
7. Parsons, CL. The role of a leaky epithelium and potassium in the generation of bladder symptoms in interstitial cystitis/overactive bladder, urethral syndrome, prostatitis and gynaecological chronic pelvic pain. BJU Int. 2011; 107: 370– 5.
8. Wilkinson, DR, Erickson, AD. Urinary and serologic markers for interstitial cystitis: an update. Curr. Urol. Rep. 2006; 7: 414– 22.
9. Gamper, M, Viereck, V, Eberhard, J et al. Local immune response in bladder pain syndrome/interstitial cystitis ESSIC type 3C. Int. Urogynecol. J. 2013; 24: 2049– 57.
10. Peng, CH, Jhang, JF, Shie, JH, Kuo, HC. Down regulation of vascular endothelial growth factor is associated with decreased inflammation after intravesical OnabotulinumtoxinA injections combined with hydrodistention for patients with interstitial cystitis–clinical results and immunohistochemistry analysis. Urology 2013; 82: e1– 6.
11. Liu, L, Mansfield, KJ, Kristiana, I, Vaux, KJ, Millard, RJ, Burcher, E. The molecular basis of urgency: regional difference of vanilloid receptor expression in the human urinary bladder. Neurourol. Urodyn. 2007; 26: 433– 8; discussion 9; discussion 51–3.
12. Wada, N, Ameda, K, Furuno, T, Okada, H, Date, I, Kakizaki, H. Evaluation of prostaglandin E2 and E‐series prostaglandin receptor in patients with interstitial cystitis. J. Urol. 2015; 193: 1987– 93.
13. Jhang, JF, Hsu, YH, Jiang, YH, Kuo, HC. Elevated serum IgE may be associated with development of ketamine cystitis. J. Urol. 2014; 192: 1249– 56.
14. Ueda, T, Yoshida, T, Tanoue, H et al. Urine alkalization improves the problems of pain and sleep in hypersensitive bladder syndrome. Int. J. Urol. 2014; 21: 512– 7.
15. Chuang, FC, Kuo, HC. Increased urothelial cell apoptosis and chronic inflammation are associated with recurrent urinary tract infection in women. PLoS ONE 2013; 8: e63760.
16. Warren JW, Brown J, Tracy JK et al: Evidencebased criteria for pain of interstitial cystitis/painful bladder syndrome in women. Urology 2008; 71: 444.
17. Buffington CA: Comorbidity of interstitial cystitis with other unexplained clinical conditions. J Urol 2004; 172: 1242.
18. Warren JW, Howard FM, Cross RK et al: Antecedent nonbladder syndromes in case-control study of interstitial cystitis/painful bladder syndrome.Urology 2009; 73: 52.
19. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM; American Urological Association.Diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome: AUA guideline amendment. J Urol. 2015;193(5):1545-53.
20. Foster, HE, Hanno, PM, Nickel, JC et al. Effect of amitriptyline on symptoms in treatment naive patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. J. Urol. 2010; 183: 1853-8.
21. Sant GR, Propert KJ, Hanno PM, Burks D, Culkin D, Diokno AC, Hardy C, Landis JR, Mayer R, Madigan R, Messing EM, Peters K, Theoharides TC, Warren J, Wein AJ, Steers W, Kusek JW, Nyberg LM; Interstitial Cystitis Clinical Trials Group.A pilot clinical trial of oral pentosan polysulfate and oral hydroxyzine in patients with interstitial cystitis.J Urol. 2003;170(3):810-5.
22. Nickel, JC, Herschorn, S, Whitmore, KE et al. Pentosan polysulfate sodium for treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome: insights from a randomized, double‐blind, placebo controlled study. J. Urol. 2015; 193: 857-62.
23. Pyo JS, Cho WJ.Systematic Review and Meta-Analysis of Intravesical Hyaluronic Acid and Hyaluronic Acid/Chondroitin Sulfate Instillation for Interstitial Cystitis/Painful Bladder Syndrome.Cell Physiol Biochem. 2016;39(4):1618-25.
24. Cervigni M, Sommariva M, Tenaglia R, Porru D, Ostardo E, Giammò A, Trevisan S, Frangione V, Ciani O, Tarricone R, Pappagallo GL. A randomized, open-label, multicenter study of the efficacy and safety of intravesical hyaluronic acid and chondroitin sulfate versus dimethyl sulfoxide in women with bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Neurourol Urodyn. 2017;36(4):1178-1186.
25. Torella M, Schettino MT, Salvatore S, Serati M, De Franciscis P, Colacurci N. Intravesical therapy in recurrent cystitis: a multi-center experience. J Infect Chemother. 2013;19(5):920-5.
26. Goddard J. Ch. And Janssen D. A. W Intravesical hyaluronic acid and chondroitin sulfate for recurrent urinary tract infections: systematic review and meta-analysis. International Urogynecology Journal https://doi.org/10.1007/s00192-017-3508-z
27. Gacci M, Saleh O, Giannessi C, Chini T, Della Camera PA, Detti B, Livi L, Finazzi Agro E, Li Marzi V, Minervini A, Carini M, Oelke M, Gravas S, Serni S. Bladder Instillation Therapy With Hyaluronic Acid and Chondroitin Sulfate Improves Symptoms of Postradiation Cystitis: Prospective Pilot Study. Clin Genitourinary Ca 2016,14: 444-449
28. Parsons, CL, Zupkas, P, Proctor, J et al. Alkalinized lidocaine and heparin provide immediate relief of pain and urgency in patients with interstitial cystitis. J. Sex. Med. 2012; 9: 207– 12.
29. Nomiya, A, Naruse, T, Niimi, A et al. On‐ and post‐treatment symptom relief by repeated instillations of heparin and alkalized lidocaine in interstitial cystitis. Int. J. Urol. 2013; 20: 1118– 22.
30. Payne RA, O'Connor RC, Kressin M, et al. Endoscopic ablation of Hunner's lesions in interstitial cystitis patients. Can Urol Assoc J 2009;3:473-7.
31. Hillelsohn JH, Rais-Bahrami S, Friedlander JI, et al. Fulguration for Hunner ulcers: long-term clinical outcomes. J Urol 2012;188:2238-41.
32. Niimi A, Nomiya A, Yamada Y, Suzuki M, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y. Hydrodistension with or without fulguration of hunner lesions for interstitial cystitis: Long-term outcomes and prognostic predictors. Neurourol Urodyn. 2016;35(8):965-969.
33. Hsieh CH, Chang WC, Huang MC, et al. Hydrodistention plus bladder training versus hydrodistention for the treatment of interstitial cystitis. Taiwan J Obstet Gynecol 2012;51:591-5.
34. Aihara K, Hirayama A, Tanaka N, et al. Hydrodistension under local anesthesia for patients with suspected painful bladder syndrome/interstitial cystitis: safety, diagnostic potential and therapeutic efficacy. Int J Urol 2009;16:947-52.
35. Kuo HC and Chancellor MB: Comparison of intravesical botulinum toxin type A injections plus hydrodistention with hydrodistention alone for the treatment of refractory interstitial cystitis/painful bladder syndrome. BJU Int 2009;104: 657.
36. Weiss JM: Pelvic floor myofascial trigger points:manual therapy for interstitial cystitis and the urgency-frequency syndrome. J Urol 2001; 166:2226.
37. Fariello JY, Whitmore K.Sacral neuromodulation stimulation for IC/PBS, chronic pelvic pain, and sexual dysfunction.Int Urogynecol J. 2010;21(12):1553-8.
38. Sairanen J, Tammela TL, Leppilahti M, et al. Cyclosporine A and pentosan polysulfate sodium for the treatment of interstitial cystitis: a randomized comparative study. J Urol 2005;174:2235-8.
39. Forsell T, Ruutu M, Isoniemi H, Ahonen J, Alfthan O.. Cyclosporine in severe interstitial cystitis. J Urol 1996;155:1591-3.
40. Sairanen J, Forsell T, Ruutu M. Long-term outcome of patients with interstitial cystitis treated with low dose cyclosporine A. J Urol 2004;171:2138-41.