Badania Kliniczne

Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria włączenia: / badania kliniczne Onko-Centrum

1. Wiek co najmniej 18 lat oraz chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
2. Potwierdzone w badaniu histopatologicznym lub cytologicznym rozpoznanie gruczolakoraka prostaty bez różnicowania neuroendokrynnego ani cech raka drobnokomórkowego.
3. Trwająca terapia ADT z zastosowaniem analogu lub antagonisty GnRH albo stan po obustronnej orchidektomii (tj. chirurgicznej lub farmakologicznej kastracji).
4. W przypadku pacjentów, którzy nie mieli wykonanej obustronnej orchidektomii, konieczne jest zaplanowanie utrzymania skutecznej terapii z zastosowaniem analogu lub antagonisty GnRH przez cały czas trwania badania.
5. Stężenie testosteronu w surowicy >_1,7 nmol/1 (50 ng/dl) podczas wizyty przesiewowej.
6. Pacjenci przyjmujący bisfosfoniany lub terapię denosumabem muszą przyjmować stałe dawki tych leków przez co najmniej cztery tygodnie.
7. Choroba postępująca w momencie włączenia do badania zdefiniowana jako wystąpienie co najmniej jednego z następujących trzech kryteriów podczas stosowania przez pacjenta terapii ADT zgodnie z definicją podaną w kryterium kwalifikacyjnym nr 2:
a. wzrost stężenia PSA zdefiniowany jako co najmniej dwa wyniki wskazujące na wzrost stężenia PSA uzyskane w odstępie >1 tygodnia pomiędzy oznaczeniami. U pacjentów po leczeniu antyandrogenowym konieczne jest wystąpienie progresji choroby po odstawieniu leczenia (>4 tygodniach od podania ostatniej dawki flutamidu lub >6 tygodniach od podania ostatniej dawki bikalutamidu lub nilutamidu). Wartość PSA podczas wizyty przesiewowej powinna wynosić >2 pg/1 (2 ng/ml);
b. progresja choroby w obrębie tkanek miękkich według kryteriów RECIST 1.1;
c. progresja choroby w obrębie kości zgodnie z definicją PCWG3 z obecnością co najmniej dwóch nowych zmian w badaniu scyntygraficznym kości.
8. Przerzut nowotworowy potwierdzony w badaniu TK/MRI na podstawie mierzalnej choroby tkanek miękkich, według kryteriów RECIST 1.1.
9. Niestosowanie wcześniej chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu raka prostaty.
10. Brak objawów lub obecność łagodnych objawów raka prostaty.
11. Wynik dokonanej przez badacza oceny klinicznej stanu sprawności w skali ECOG równy 0-1.
12. Szacowana oczekiwana długość życia >6 miesięcy.
13. Zdolność do połknięcia badanego leku i przestrzegania wymogów badania.
14. Wszyscy aktywni seksualnie pacjenci muszą stosować prezerwatywę oraz spełniać 1 z poniższych warunków:
a. pacjent jest bezpłodny (po zabiegu orchidektomii) lub ma partnerkę niezdolną do posiadania potomstwa (tj. po menopauzie, po sterylizacji chirurgicznej, po histerektomii);
b. pacjent i jego partnerka muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji od pierwszego dnia podania dawki do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, aby zapobiec ciąży. Odpowiednią metodę antykoncepcji zdefiniowano jako:
i. stałe stosowanie metod antykoncepcji hormonalnej w postaci doustnej, we wstrzyknięciach lub w postaci implantu;
ii. założenie wkładki domacicznej lub wewnątrzmacicznego systemu hormonalnego;
iii. kapturek antykoncepcyjny (krążek dopochwowy lub kapturek naszyjkowy/dopochwowy) z plemnikobójczą pianką/żelem/błoną/kremem/globulką;
iv. zabieg podwiązania jajowodów wykonany co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
15. Pacjent mający kontakty seksualnie z kobietą w ciąży musi stosować prezerwatywę od pierwszego dnia podania dawki do 3 miesięcy po przyjęcia ostatniej dawki badanych leków.

Kryteria wyłączenia: / badania kliniczne Onko-Centrum

Pacjenci NIE mogą spełniać któregokolwiek z następujących kryteriów wyłączenia z badania:
1. Obecność ciężkiej choroby współistniejącej, zakażenia lub choroby towarzyszącej, która zdaniem badacza wyklucza włączenie pacjenta do badania.
2. Rozpoznanie lub podejrzenie przerzutów do mózgu lub aktywnego nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Regularne codzienne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych z powodu bólu wywołanego przez raka prostaty w okresie czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
4. Liczba krwinek białych < 3000/pl lub bezwzględna liczba neutrofilii < 1500/pl lub liczba płytek krwi < 100 000/pl lub stężenie hemoglobiny < 5,6 rnmol/1 (9 g/dl) podczas wizyty przesiewowej (UWAGA: w okresie 14 dni poprzedzających uzyskanie wyników badań hematologicznych podczas wizyty przesiewowej pacjenci nie mogli otrzymywać żadnych czynników wzrostu ani transfuzji krwi ani jakiejkolwiek nowatorskiej interwencji terapeutycznej).
5. Stężenie bilirubiny całkowitej, aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) >2,5-krotnie przekraczające górną granicę normy podczas wizyty przesiewowej; bez nowatorskiej interwencji terapeutycznej w okresie 14 dni poprzedzających ocenę przesiewową.
6. Klirens kreatyniny >33 ml/min obliczony na podstawie równania Cockrofta-Gaulta podczas wizyty przesiewowej.
7. Stężenie albuminy < 30 g/1 (3,0 g/dl) podczas wizyty przesiewowej, bez nowatorskiej interwencji terapeutycznej w okresie 14 dni przed przesiewem.
8. Występowanie w przeszłości, w okresie poprzedzających dwóch lat innego nowotworu złośliwego, poza wyleczonym rakiem skóry innym niż czerniak.
9. Leczenie flutamidem w okresie czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
10. Leczenie bikalutamidem lub nilutamidem w okresie sześciu tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
11. Leczenie raka prostaty inhibitorami 5-a reduktazy (finasterydem, dutasterydem), estrogenami, lekami biologicznymi, octanem cyprotcronu lub lekami o działaniu przeciwnowotworowym (tj. radem 223, ketokonazolem) w okresie czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
12. Progresja raka prostaty w przeszłości podczas stosowania ketokonazolu.
13. Terapia raka prostaty z zastosowaniem ogólnoustrojowego leku biologicznego (innego niż zatwierdzone leki ukierunkowane na kościec) w okresie 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta
w dniu 1).
14. Stosowanie produktów ziołowych, które mogą wywierać aktywność hormonalną przeciw rakowi prostaty i/lub o których wiadomo, że powodują spadek stężenia PSA (np. palmy sabalowej) lub kortykosteroidów o działaniu ogólnoustroj owym w dawce wyższej niż równoważnik 10 mg prednizonu/prednizolonu na dobę w okresie czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
15. Wcześniejsze stosowanie leku lub udział w badaniu oceniającym lek blokujący syntezę androgenów (np. abirateron, galeteron, sewiteronel) lub receptor AR (np. apalutamid, darolutamid, enzalutamid, proksalutamid).
16. Udział w poprzednim badaniu klinicznym oceniającym HC-1119.
17. Przyjmowanie leku eksperymentalnego w okresie czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
18. Radioterapia w celu leczenia guza pierwotnego w okresie trzech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
19. Terapia promieniowaniem radionuklidowym w celu leczenia przerzutów.
20. Istotna klinicznie choroba lub schorzenie sercowo-naczyniowe, w tym:
• zawał mięśnia sercowego przebyty w okresie sześciu miesięcy;
• niestabilna dławica piersiowa w okresie trzech miesięcy;
• zastoinowa niewydolność serca w klasie 3 lub 4 według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association, NYHA) lub pacjenci z wywiadem zastoinowej niewydolności serca klasy 3 lub 4, chyba że w badaniu echokardiograficznym lub badaniu metodą wielobramkowej angiografii radioizotopowej (MUGA) wykonanym w ciągu trzech miesięcy frakcja wyrzutowa lewej komory wynosi >45%;
• występowanie w przeszłości istotnych klinicznie arytmii komorowych (np. częstoskurczu komorowego, migotania komór, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes);
• wystąpienie w przeszłości bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia typu Mobitz II, bez wszczepienia stałego stymulatora serca;
• bradykardia, czyli częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę w zapisie EKG wykonanym podczas przesiewu;
• objawowe nadciśnienie tętnicze podczas wizyty przesiewowej;
• wydłużenie odstępu QTc i wszelkie inne klinicznie istotne nieprawidłowości zapisu EKG, zgodnie z kryteriami badacza.
21. Leczenie silnymi inhibitorami i induktorami CYP2C8, induktorami CYP3A4, lekami o znanym wpływie wydłużającym odstęp QT (patrz Załącznik C).
22. Występowanie w przeszłości napadów drgawkowych lub jakichkolwiek schorzeń predysponujących do napadów drgawkowych.
23. Schorzenia predysponujące uczestników do zwiększonego ryzyka upadków lub złamań na podstawie oceny przez badacza.
24. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe wpływające na wchłanianie (np. stan po gastrektomii, czynna choroba wrzodowa żołądka w okresie poprzedzających trzech miesięcy).
25. Poważny zabieg chirurgiczny w okresie czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania (wizyta w dniu 1).
26. Obecność aktywnego zakażenia wirusem HBV stwierdzona na podstawie wyniku badania na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg), wirusem HCV stwierdzona na podstawie wyniku badania na obecność RNA wirusa HCV i wirusem HIV stwierdzona na podstawie badania na obecność przeciwciał.
27. Stwierdzona obecność czynnej gruźlicy.
28. Znana nadwrażliwość na HC-1119, enzalutamid lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
29. Rzadkie dziedziczne zaburzenia związane z nietolerancją fruktozy ze względu na sorbitol.

BADANY PRODUKT, DAWKA I SPOSÓB PODAWANIA:
Badany produkt leczniczy HC-1119 jest oceniany podczas tego badania. Jego nazwa chemiczna to 4-(3-(4-cyj ano-3 -(trifluorometylo) fenylo)-5,5 -dimetylo-4-oxo-2- tioksoimidazolidyna-1 -yl)-2-fluoro-N-trideuteriometylobenzamid. HC-1119 jest dostarczany w postaci miękkich kapsułek żelatynowych o mocy 40 mg i jest zalecany w dawce 80 mg/dobę podawanej doustnie raz na dobę. HC-1119 może być przyjmowany niezależnie od posiłku.

LEK PORÓWNAWCZY:
aktywnym lekiem porównawczym jest enzalutamid. Jego nazwa chemiczna to 4-{3-[4-cyjano-3-(trifluorometylo)fenylo]-5,5-dimetylo-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-l-yl}-2-fluoro-A-metylobenzamid. Enzalutamid jest dostępny w obrocie w postaci miękkich kapsułek żelatynowych o mocy 40 mg. W celu zaślepienia enzalutamid zostanie dodatkowo zakodowany.

CZAS TRWANIA LECZENIA:
Pacjenci, u których wystąpi działanie kliniczne (według oceny badacza po konsultacji z lekarzem prowadzącym pacjenta odpowiedzialnym za leczenie raka prostaty) będą kontynuować zaślepione leczenie do momentu przeprowadzenia analizy wcześniej określonego głównego punktu końcowego (24 tygodnie po włączeniu ostatniego pacjenta). Następnie badanie zostanie odtajnione, po czym pacjenci będą kontynuować to samo leczenie w ramach badania do momentu spełnienia jakiegokolwiek kryterium przerwania leczenia. Całkowity czas przeżycia będzie monitorowany u wszystkich pacjentów.

LECZENIE PORÓWNAWCZE, DAWKA I SPOSÓB PODANIA:
Kapsułki enzalutamidu z placebo o wyglądzie HC-1119 lub kapsułki HC-1119 z placebo o wyglądzie enzalutamidu będą podawane pacjentom w taki sam sposób - doustnie.

KRYTERIA OCENY: badania kliniczne Onko-Centrum
Skuteczność:
Główną miarą skuteczności jest:
• Całkowity odsetek odpowiedzi w grupach leczenia HC-1119 i enzalutamidem według kryteriów RECIST w wersji LI u pacjentów z mierzalną chorobą w obrębie tkanek miękkich w okresie 24 tygodni.